长链非编码RNA与微RNA相互作用在血管生成中的研究进展

长链非编码RNA与微RNA相互作用在血管生成中的研究进展一文创作于：2023-08-16 04:32:13，全文字数：9952。

陈欣欣，陈晓隆

（中国医科大学附属盛京医院眼科，沈阳 110004）

血管生成是指从先前存在的毛细血管后小静脉中长出新血管的过程，其在胚胎发育、伤口愈合和炎症等过程中起着至关重要的作用［1］。除了维持正常的生理过程，血管生成失衡还能导致各种疾病，如糖尿病视网膜病变、癌症和慢性伤口等［2］。肿瘤的生长和肿瘤转移的进展在很大程度上取决于血管生成［3］。非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）被发现与许多人类疾病的发生有关。ncRNA没有蛋白质编码潜力，但可以调节基因的转录和转换［4］。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）的长度>200个核苷酸［5］。先前的研究［6］表明，lncRNA可以调节不同染色体上的基因表达，并影响其近端编码基因的表达。与其他类型的ncRNA不同，lncRNA定位于细胞核和细胞质，表明其在基因中的重要作用。

lncRNA是ncRNA的一部分，在疾病的发生发展中发挥着重要作用。研究［7］发现lncRNA可以调节血管生成。不同的lncRNA对其有正向或反向的影响［8］。本文阐述与血管生成发生发展相关的不同类型的lncRNA，并讨论其潜在的信号通路和联系。

1 常见lncRNA在血管生成发生发展中的作用

1.1 心肌梗死相关转录本（myocardial infarction associated transcript，MIAT）

MIAT是近年来发现的一种新的疾病相关转录因子，在心肌梗死、精神分裂症、缺血性卒中、糖尿病并发症、老年性白内障、癌症等多种疾病中均有异常表达。MIAT位于染色体22q12.1上［9］，在小鼠中称为视网膜核糖核酸2（retina ncRNA 2，RNCR2），在人类中也称为RNCR2，长度为30 051 bp。

MIAT可以激活转化生长因子-β1信号，促进新生血管的发生发展。同时，MIAT基因敲除可以下调糖尿病诱导的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子-α和细胞间黏附分子-1的表达。YAN等［10］发现MIAT解除了miR-150-5P的抑制作用。血管内皮生长因子被认为是miR-150-5p的靶产物，miR-150-5p抑制血管内皮生长因子表达水平。MIAT/miR-150-5p/VEGF潜在调控网络整合了参与病理性血管生成的转录和翻译网络。

此外，MIAT在KESE 150和Eca 109细胞中下调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）蛋白表达［11］。MMP的过度表达与血管生成密切相关。MMP-2和MMP-9是基质金属蛋白酶家族的2个重要成员，能有效地分解基底膜的主要成分［12］。MIAT在血管生成的发展过程中起着复杂的调节作用，存在于患者血浆中的MIAT检测结果可能有助于寻找合适的治疗方法。

1.2 转移相关肺腺癌转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）

MALAT1是首次被鉴定为与代谢性肺癌组织相关的过表达转录本之一，被称为核浓缩常染色体转录本2，位于染色体11q13［13］。此外，MALAT1高度保守，可以诱导肿瘤驱动的内皮细胞迁移、侵袭和血管生成［14］。MALAT1作为致癌基因存在许多人类恶性肿瘤中。MALAT1可刺激骨肉瘤（osteosarcoma，OS）进展和转移。例如，通过激活miR-140-5p/HDAC4信号，lncRNAMALAT1调节OS细胞的增殖和凋亡［15］。lncRNAMALAT1通过吸附miR-202促进OS肺转移［16］在OS细胞中，MALAT1/miR-26a-5p/FOXO1反馈环调控迁移和增殖［17］。lncRNAMALAT1通过调节miR-150-5p/VEGFA轴，促进了OS微环境中的血管生成［18］。

LIU等［19］研究发现在糖尿病情况下，视网膜内皮细胞中MALAT1的水平上调。高水平的MALAT1可以触发p38/MAPK通路，调节病理性微血管生长，进而影响人视网膜内皮因子功能。此外，MALAT1基因敲除可以减少血管渗漏、视网膜炎症和视网膜血管化，并显著地减少人视网膜内皮因子的增殖、迁移和管状细胞的形成。CHEN等［20］发现，在低氧条件下，MALAT1的水平明显增加。MALAT1调节内皮细胞的表型转换，但沉默MALAT1会抑制内皮细胞的增殖。在活体研究中，MALAT1基因的切除抑制了新生视网膜的血管化和内皮细胞的增殖。抑制MALAT1后，缺血后血流恢复和毛细血管密度下降。

研究［21］显示，MALAT1扮演着竞争的内源性RNA的角色。MALAT1可通过miR-124依赖的机制促进单核细胞趋化蛋白1的表达。另一项研究［19］结果显示，MALAT1在新生血管发生发展中发挥作用。当视网膜微血管内皮细胞受HG影响时，MALAT1和血管内皮-钙黏附素（vascular endothelial-cadherin，VE-cadherin）上调，而miR-125b水平下调。相反，MALAT1基因敲除后，细胞的增殖和迁移受到抑制。说明MALAT1通过调节miR-125b/VE-cadherin通路促进新生血管形成。YU等［22］研究表明，MALAT1在糖尿病视网膜组织中的表达水平升高，而miR-203a-3p的表达水平降低。血管内皮细胞的增殖和迁移不仅受到miR-203a-3p上调的抑制，还受到MALAT1基因敲除的抑制。综上所述，MALAT1可能通过调节miR-203a-3p诱导血管生成。长链非编码RNA与微RNA相互作用在血管生成中的研究进展

1.3 母系表达基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）

MEG3位于染色体14q32.3上，是一个母系印记基因［23］，被初步认定为肿瘤抑制基因。在多种肿瘤中，MEG3基因可以阻断VEGF刺激的内皮细胞的增殖、迁移和血管生成［24］。MEG3基因改变了DLK1-MEG3微RNA（microRNA，miRNA）簇的表观遗传调控。MEG3过表达可间接降低微血管并发症发生发展过程中所必需的血管内皮生长因子和转化生长因子-β1的表达。另一项体外研究［25］证实，转甲状腺素（transhyretin，TTR）可抑制内皮细胞的增殖，诱导细胞凋亡。TTR与poly（A）结合蛋白胞质1［poly（A）binding protein cytoplasmic 1，PABPC1］之间有直接的相互作用［26］。此外，PABPC1基因敲除明显导致MEG3水平下降。

MEG3基因敲除可缓解微血管功能障碍和内皮细胞增殖。此外，MEG3过表达导致miR-223-3p水平下降［27］。且miR-223-3p通过调节内皮细胞的增殖和血管生成影响Notch1通路。总之，TTR/PABPC1/MEG3/miR-233-3p/Notch1通路的调控在新生血管生成的发生发展中起

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