NGF/TrkA信号通路在膀胱功能障碍疾病中表达的研究进展

NGF/TrkA信号通路在膀胱功能障碍疾病中表达的研究进展一文创作于：2023-08-16 04:32:03，全文字数：15777。

5 膀胱功能障碍中的NGF 表达

考虑到NGF 在控制膀胱感觉功能和通过外源性NGF 给药诱导膀胱功能障碍方面的关键作用，发现NGF 对膀胱病变的贡献是巨大的。实际上，在测试NGF 对膀胱的影响之前，人类和大鼠膀胱出口梗阻（BOO）中已经报道了NGF 水平的变化［32］。从那时起，NGF 的产生在动物模型和各种疾病，如间质性膀胱炎、慢性盆腔疼痛及OAB 患者中反复表达。KLINGER 等［33］研究人员提出，尿NGF 水平可以作为区分膀胱功能障碍病因的诊断生物标志物。此外，有实验证据表明，对NGF系统的干预改善了多种类型的膀胱过度活动，使NGF 成为治疗人类膀胱功能障碍的重要目标［34］。

6 NGF/TrkA 信号通路与膀胱过度活动征

膀胱过度活动症主要以尿急为主，且伴有逼尿肌过度活动（DO），伴或不伴尿失禁、尿频和夜尿症，这说明膀胱过度活动症的感觉性膀胱通路存在缺陷［35］。OAB 症状存在多种原因。包括BOO，最常见的原因是良性前列腺增生（BPH），糖尿病导致的膀胱疾病，神经源性DO（通常由于脊髓损伤）和特发性DO［36］。CHARRUA 等［37］指出，NGF/TrkA 信号通路很可能参与OAB 的发病机制。RANA 等［38］提出，NGF/TrkA 信号通路是BOO 相关排尿功能障碍的关键通路，它影响感觉传入/交感神经传出物的生长和表型，与肥厚膀胱中的膀胱平滑肌细胞生长相协调。有趣的是，NGF/TrkA 信号通路的表达量可能是由钙通道拮抗剂来调节。在显示不稳定排尿模式的大鼠中，膀胱NGF 表达的升高持续存在，包括较短的排尿收缩间隔和非排尿收缩［39］。YOSHIMURA 等［40］提出，NGF/TrkA 信号通路参与调节由脊髓损伤（SCI）诱导的脊髓排尿通路的重塑。在大鼠中，SCI 导致NGF mRNA 急性升高，但在SCI 初期，膀胱组织中的NGF 蛋白含量降低，而在数周之内mRNA 和蛋白均升高。在慢性SCI 中的L6-S1-膀胱传入DRG 及MPG 中，TrkA 表达和磷酸化似乎增强［41］。小鼠研究暗示了NGF/TrkA 在SCI 诱导的排尿通路重塑性的因果关系：在SCI 减少不受抑制的膀胱收缩及最大排尿压力和逼尿肌-括约肌协同失调后，鞘内连续递送NGF 单克隆抗体2 周，不影响膀胱收缩间隔、基线膀胱内压力、排尿压力阈值及膀胱容量［42］。这与脊髓和DRG 中的NGF/TrkA 水平降低有关，而与膀胱中的NGF/TrkA 水平无关［43］。除SCI 外，外周膀胱去神经支配也会导致神经源性膀胱过度活动，根据一个经过充分验证的概念，靶标去神经支配可能导致神经营养因子的过度产生［44］。因此，单侧神经节切除术（膀胱去神经支配）或节后膀胱神经元与成年大鼠的中枢神经系统分离（膀胱和神经节分离）导致膀胱NGF 水平增加10 倍之多，这与供应膀胱和膀胱平滑肌细胞肥大的盆腔神经节中神经元肥大相关［45］。NGF 蛋白和mRNA 水平在受神经结扎后影响体细胞和内脏膀胱感觉通路的雌性大鼠的膀胱组织中也升高［46］。这种情况与漏点压力的降低、排尿频率增加以及排尿量的减少有关。更有研究表示，在神经源性DO 患者中，膀胱NGF/TrkA 信号通路蛋白水平通过3 个月的膀胱内A 型肉毒杆菌毒素治疗得到改善，同时尿失禁发作次数减少以及尿动力学参数有所改善，包括最大逼尿肌压力和最大膀胱容量等［47］。

7 NGF/TrkA 信号和间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征

NGF 可由各种炎症细胞（如淋巴细胞和肥大细胞）合成，并可能作为将超敏反应和疼痛反应与各种炎症状态（包括气道，过敏或神经源性炎症）联系起来的重要因素［48］。在人类膀胱组织中，间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/PBS）表现为尿急、尿频、夜尿症以及重度耻骨上以及盆腔疼痛［49］。这归因于膀胱的感觉超敏反应，临床上表现为少量尿液即产生严重的疼痛或排尿急迫感，从而导致尿急尿频，但这种情况的原因尚未明确［50］。有研究显示，大鼠的膀胱炎症与NGF/TrkA信号通路产生增加有关，但是与炎症刺激的类型无关［51］。所有形式的炎症由于NGF 活性过高也伴随着感觉和运动膀胱神经元的形态变化［52］。在大肠杆菌LPS 滴注小鼠中观察到NGF 免疫染色和蛋白水平存在短暂的增加以及NGF mRNA 的表达稳步升高。而且发现，在膀胱内滴注LPS 后，NGF是mRNA 微阵列中最早的上调基因之一［53］。到目前为止，最广泛使用的间质性膀胱炎模型是通过腹腔注射大剂量环磷酰胺（CYP）来实现的。这是因为CYP 代谢物丙烯醛浓缩之后在膀胱中形成，产生膀胱组织刺激、单核细胞浸润、DO 以及膀胱重量增加等情况，并在CYP 注射后4 h 后产生痛觉过敏［54］。CYP 间质性膀胱炎大鼠的膀胱组织、DRG 组织及MPG 组织中，可见NGF/TrkA 信号通路表达增加［55］。SIMONETTI 等［56］的研究证实，随着DRG 神经元中的NGF/TrkA 信号通路的增加，整个膀胱组织中的NGF 蛋白表达降低，而有学者发现CYP 注射大鼠的膀胱黏膜和逼尿肌中的NGF免疫反应性增加。炎症刺激在NGF/TrkA 信号通路中的作用也因为发现血管活性肠肽（VIP）敲除小鼠的CYP 间质性膀胱炎的膀胱组织中NGF 的升高而提出，因为VIP 暗示在膀胱中具有抗炎特性［57］。LEE 等［58］及其团队的实验表明，细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的全身抑制阻止了CYP大鼠膀胱中的排尿变化以及NGF 蛋白的升高。随着NGF 在膀胱组织中的表达，CYP 间质性膀胱炎报道了神经中两种NGF 受体的空间表达的上调和变化［59］。在CYP 注射之后，TrkA 似乎在DRG、MPG 及BSMC 中都有上调。与实验性间质性膀胱炎模型类似，在IC/PBS 患者中也报告了NGF/TrkA信号通路系统的改变。膀胱功能障碍（包括膀胱过度活动症、慢性膀胱炎或IC/PBS）的女性对膀胱NGF 的免疫反应性大于对照组症状［60］。GIANNANTONI 等［61］得出结论，IC/PBS 患者被发现表现出更强的膀胱NGF 免疫染色和升高的mRNA 水平，这可以通过用膀胱内肉毒杆菌A 毒素注射来减轻疼痛。

8 慢性盆腔疼痛综合征中的NGF/TrkA 信号通路和内脏反射诱导的膀胱功能障碍

膀胱功能障碍通常是IC/PBS 以外的慢性盆腔疼痛综合征的一部分。这些综合征涉及过度炎症或者是涉及多个盆腔器官的功能障碍［62］。FALL等［63］的研究表明，对一个盆腔器官的持续刺激和传入刺激可能导致另一个盆腔器官的神经源性刺激和交叉致敏，具有交叉输入的特点，例如膀胱。在实验设置中，直肠滴注三硝基苯磺酸引起的结肠刺激使排尿量减少，排尿频率增加，这与膀胱肥大细胞大量涌入和NGF mRNA 水平升高有关。又例如，前列腺内注射福尔马林会导致膀胱反射亢进、水肿以及膀胱和L6/S1 脊髓中NGF 蛋白和mRNA 的增加。这两项研究都表明，NGF/TrkA 信号通路可能是神经源性内脏-内脏反射途径的介质之一，诱导

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